Genetischer Hintergrund

Das Rett-Syndrom (RS) tritt als Folge eines spontan auftretenden Gendefektes auf dem X-Chromosom auf. Dadurch kommt es zu einer Störung des Proteins „Methyl-CpG-bindendes Protein 2 (MECP2)“.

Die Diagnose des Rett-Syndrom wird zunächst aufgrund klinischer Kriterien gestellt, entsprechend der 2010 veröffentlichen Diagnosekriterien. Es wird aber auch ein molekulargenetischer Test auch eine Mutation im MECP2-Gen durchgeführt.

Was bewirkt die Mutation von MECP2?
Das MECP2-Gen ist ein sogenanntes «Entwicklungskontrollgen», das für das Abschalten nachgeschalteter Gene verantwortlich ist. Dieses Gen wird hauptsächlich im Gehirn exprimiert und ist unter anderem für die funktionelle Reifung der Neuronen und für die Verbindung der Zellen untereinander mit Bildung von Netzwerken «Synaptogenese» verantwortlich. Es wird vermutet, dass durch das Fehlen eines funktionsfähigen MECP2-Gens andere Gene zum falschen Zeitpunkt einschalten oder aktiviert bleiben und so die präzise geregelten Abläufe für eine normale Entwicklung des zentralen Nervensystems gestört werden.

Wie entsteht die Mutation von MECP2″?
Die MeCP2- Mutationen entstehen in aller Regel spontan und sind ein genetischer „Zufall“. Basierend auf Studien kann man keinerlei Auswirkungen durch Strahlenbelastung, Kontakt mit Chemikalien oder sonstige Zusammenhänge feststellen.

Wird das Rett-Syndrom vererbt?
Das MECP2 Gen ist auf dem X-Chromosom lokalisiert, dem weiblichen Geschlechtschromosom. Es gehört somit zu den X-chromosomalen Erbkrankheiten. Trotzdem kann man davon ausgehen, dass das Rett-Syndrom zu mehr als 99.5% nur einmal pro Familie auftritt, aufgrund einer spontanen Mutation (wie oben beschrieben). Die Vererbung erfolgt «paternal» d.h. durch den Vater – normalerweise setzen sich Spermien mit dieser Mutation nicht durch.

Würde sich eine Rett-Syndrom betroffene Frau fortpflanzen, so hätten ihre Kinder mit 50% Wahrscheinlichkeit auch das Rett-Syndrom. Ein Rett-Syndrom erkrankter Mann würde die Krankheit nur auf seine Töchter vererben, da er das mutierte X-Chromosom nur an die Töchter weitergibt. Allerdings ist das hypothetisch da sich betroffene Mädchen und Jungen nicht fortpflanzen.

Da jede Zelle des weiblichen Körpers zwei X-Chromosomen enthält, wird in der Zelle jeweils eines der beiden X-Chromosomen inaktiviert. Dies geschieht meist zufällig.

Man geht davon aus, dass der Schweregrad der Erkrankung unter anderem durch das Muster der X-Inaktivierung und den Mutationstyp beeinflusst wird. Somit könnten durch die Inaktivierung des X-Chromosoms mit dem mutierten MECP2, die Rett-Symptome so abgemildert vorliegen, dass die Diagnose nicht gestellt wird.

Für die < 1 % der Fälle, in denen es mehrere Rett-Syndrom Betroffene pro Familie gibt, gibt es folgende Erklärung:

Es könnte ein Keimbahnmosaik vorliegen, dabei hat die Mutter die Mutationen in ihren Eizellen bzw. der Vater in den Spermien; aber nicht in ihren anderen Körperzellen. Somit haben sie keinerlei Symptome, aber es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass die MECP2 Mutation an ihre Kinder vererbt werden.

Leider kann man Keimbahnmosaike nicht ausreichend untersuchen, um Sicherheit zu haben.

Geschichtlicher Hintergrund

Das Rett-Syndrom wurde erstmals von Andreas Rett, einem österreichischen Kinderneurologen, beschrieben, nachdem er zwei Patientinnen mit identischen Stereotypen beim Händeringen im Wartezimmer seiner Klinik beobachtet hatte. Daraufhin begann er Kinder, die eine ähnliche Neigung zum stundenlangen Reiben und Kneten der Hände zeigten, systematisch zu vergleichen.

1966 publizierte er ein Buch über das neu entdeckte Syndrom, das aber keine Beachtung fand. Im Jahre 1983 veröffentlichte der schwedische Neurologe Bengt Hagberg einen Bericht über 35 erkrankte Mädchen, der dem Syndrom schlagartig zu weltweiter Beachtung verhalf und als eigenständige Krankheit akzeptiert.

1999 wurden Mutationen des Gens als Ursache des RS bei Mädchen entdeckt. Der Name des Syndroms geht auf seinen ursprünglichen Entdecker Andreas Rett zurück.